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基因组学研究推进新药研发
来源:-    浏览:591   更新时间:2011年06月01日
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    今年3月,美国食品药品管理局(FDA)批准了人类基因组科学公司(HGS)和葛兰素史克公司(GSK)联合开发的人源化单抗Belimumab(商品名Benlysta),用于系统性红斑狼疮(SLE)的治疗。

  该药的获批在业内颇受关注,这主要源于其结束了红斑狼疮病56年来没有新药问世的尴尬局面。目前,该药的治疗成本在每年3.5万美元左右,潜在的消费群仅美国市场就有20万人以上。因此,业内已经乐观地估计:Belimumab今年的销售额可达8500万美元,2014年的销售额会突破10亿美元,将成为单克隆抗体药物中的又一“重磅炸弹”。

  半个多世纪的等待

  系统性红斑狼疮是一种自身免疫疾病,具有高度的变异性,会引起心脏、关节、肾脏、肺部等多个器官的病变。长期以来,临床上只能使用免疫抑制剂来保守治疗。这种治疗策略只能延缓疾病的发生,而难以根治。

  相对于系统性红斑狼疮的高变异性而言,临床上可供选择的免疫抑制剂却屈指可数,只有皮质类甾醇药物、麦考酚酸等寥寥数种。而且,长期服用此类药物会造成患者发生感染及癌症等风险。人源化单抗Belimumab以B淋巴细胞刺激因子(BLyS)为药物靶点,与上述药物相比,在临床上具有显著的优势。加之,近56年来,虽然有数个红斑狼疮的候选治疗药物进入临床评价阶段,但始终没有成功获批。因此,Belimumab的成功产品,无论在临床上还是制药界都备受瞩目。《自然-医学》杂志评价此事时,冠以标题《历时半个多世纪的等待,系统性红斑狼疮新药终于问世》。

  该药的原研公司HGS是一家成立于上世纪90年代的小型生物制药公司,其主要精力放在mRNA的研究上,即关注疾病发生过程中过度表达的“上调”基因。1996年,该公司发现了BLyS。该蛋白可以刺激B细胞的增殖,造成患者体内产生过多的自身抗体。如果能阻止BLyS与其受体的结合,就可以减少B细胞的增殖,防止患者体内发生过度的免疫反应。HGS公司正是根据这一原理,筛选出与BLyS特异性结合的人源化抗体LymphoStat-B,即今天的Belimumab。

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  造成半个多世纪以来没有红斑狼疮治疗新药获批的主要原因是,该病具有高度变异性,不同的患者会有各自不同的症状,在临床上也会采取不同的治疗方案。通常患者会同时服用数种免疫抑制剂来遏制机体过度分泌自身抗体,而多种药物的治疗策略在新药临床评价时,会掩盖候选药物的真实疗效。

  因此,在此前红斑狼疮治疗新药

  研发的过程中,临床评价环节成了众多候选药物难以逾越的“藩篱”。2008年,基因泰克公司的抗体药物Rituximab(同样以B细胞为靶点)就在Ⅲ期临床试验中宣告失败。

  如果按照常规,以简单临床症状作为临床试验终点来评判,Belimumab的Ⅱ期临床试验结果并不理想。但是,原研公司在Ⅱ期临床试验数据分析时,采用了组合式的临床终点,并在随后的Ⅲ期临床试验中,严格限制受试者为只使用小剂量波尼松的患者,这样也就最大程度地排除了其他药物的干扰。调整临床评价策略后,Belimumab在Ⅲ期临床试验中得到了正面的评价,最终被FDA批准上市。

  在治疗LYS的药物研发线上,还有两家公司的候选药物同样以“BLyS”作为药物靶点,目前正在进行临床Ⅱ期或Ⅲ期试验。此外,尚有众多以IFNα、CD20、CD80、CD86为靶点的此类候选药物已经进入临床阶段。所以,Belimumab的成功获批,为后续十余种类似药物的临床评价铺平了道路,在整个红斑狼疮治疗药物的研发中具有里程碑式的意义。不仅如此,该药在临床试验方案的设计、临床终点的判定中所采取的灵活策略,对于其他复杂疾病的临床评价同样具有借鉴意义。

  基因组学研究的助力

  能够成功研发出Belimumab,临床评价策略的调整自然功不可没,但是,溯本追源,倘若药物靶点“BLyS”——这颗宝贵的种子没被发现,今天“重磅炸弹药物”的硕果就根本无从谈起。上世纪90年代,HGS公司发现在红斑狼疮患者体内,BLyS的水平显著高于常人,随后的转基因小鼠动物模型也验证了BLyS的基因上调与红斑狼疮相关。这样,BLyS便成为红斑狼疮新药研发中一个重要的药物靶点。

  除了通过对单核嗜中性粒细胞基因组学的研究,发现了能够引起自身免疫疾病的药物靶点BLyS外,不少类似药物靶点的发现也源于近年来基因组学的飞速发展:人们通过对骨细胞cDNA文库的研究,发现了能够治疗绝经妇女骨质疏松症的药物靶点组织蛋白酶k(Cathepsin K);在癌症治疗中广泛应用的药物靶点肿瘤坏死因子(TNF)的相关凋亡诱导配体(TRAIL),其发现也是源于对肿瘤坏死因子家族的基因分析。此外,利用全基因组连锁分析,人们发现了能够引起骨代谢疾病的药物靶点骨形态发生蛋白(Sclerostin)、治疗呼吸道炎症的药物靶点类前列腺素(CRTH2)等。

  目前,利用cDNA文库技术,可以找到疾病组织中表达上调的基因,以此作为潜在的药物靶点;再借助成熟的体外筛选技术——噬菌体展示技术、酵母菌展示技术等,能够快速筛选到与药物靶点特异结合的抗体,这种研究路线已经成为当今医药界寻找新药的重要途径。

  可见,源于基因组学的药物靶点,正在引领未来新药研发的方向,源自基因组研究的基因药物也已经开始从实验室走向临床。

来源:医药网-虎网医药-药械-资讯网                                      ( 责任编辑:sundy )
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