面临临床受限及即将启动再评价

　　中药注射剂安全问题待破解

　　中药注射剂是我国特有的药品剂型，在过去缺医少药的年代里发挥了积极的临床作用。但近年来随着药品不良反应监测体系的发展和完善，其药品不良事件的报告数量明显增加，业内、患者和公众对中药注射剂安全性问题的关注成为近年来的热点话题之一。

　　目前中药注射剂中大约80%是在国家实施新药审批办法前开发的品种，当时研发水平和科技条件有限，生产工艺和质量研究不太完善，某些品种临床试验数据支撑力远远不够。近年来，要求中药注射剂再评价的呼声越来越高，中药注射剂临床使用受限的政策越来越趋紧，在有效监管的环境中，中药注射剂的安全问题期待突破。

　　修改药品说明书，多品种陆续进行

　　7月19日，国家药监局官网挂出公告：血塞通注射剂〔血塞通注射液、注射用血塞通（冻干）〕、血栓通注射剂〔血栓通注射液和注射用血栓通（冻干）〕被要求修改产品说明书，强调“儿童禁用”。据业内统计，这两大中药注射剂“明星”品种2017年度城市医院销售数据就高达120多亿元。

　　原国家食品药品监督总局2016年1月就曾要求对血塞通注射剂和血栓通注射剂说明书进行修订，今年7月这次修订说明书可谓更为严厉，不仅明确“儿童禁用”，并且也将上述两个品种药物限制在有抢救能力的医疗机构内。

　　关于中药注射剂修改药品说明书的要求，可以追溯到2005年。2005年12月12日，原国家食品药品监督管理局发出通知，要求用于消炎解热的穿琥宁注射剂生产厂商修改药品说明书。

　　国家药监局今年加强了中药注射剂药品说明书的修订：5月29日发布关于修订柴胡注射液说明书的公告；6月11日发布关于修订双黄连注射剂说明书的公告；6月12日发布关于修订丹参注射剂说明书的公告；6月14日发布关于修改天麻素注射剂说明书的公告；7月3日发布关于修改注射剂型清开灵和益气复脉说明书的公告。再加上7月19日的公告，两个月内连续6次发布中药注射剂修改说明书的公告。

　　13年来，已经有血塞通注射剂、血栓通注射剂、清开灵注射剂、注射用益气复脉（冻干）、丹参注射液、双黄连注射液、柴胡注射液、鱼腥草注射液、红花注射液、冠心宁注射液、鱼金注射液、复方蒲公英注射液、莲必治注射液及穿琥宁注射剂等10多种常见中药注射剂被责令修改说明书，注明儿童或孕妇禁用或者慎用。2009年还撤销了人参茎叶总皂苷注射液和炎毒清注射液2个品种的药品标准。

　　2017年2月，《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）》修订公布，115个中药品种临床使用受限，涉及38个中药注射剂品种。其中，26个中药注射剂品种须在二级及以上医疗机构使用才能报销。不完全统计，目前至少有45种中药注射剂临床使用受限，或被责令修改说明书标注慎用、禁用人群。

　　中药注射剂被要求修改药品说明书中有一个突出现象，就是多个中药注射剂应标注“新生儿、婴幼儿禁用”或“儿童禁用”或“儿童慎用”。可以理解，这些中药注射剂逐步退出儿童市场已经大势所趋，譬如血塞通注射剂、血栓通注射剂、清开灵注射剂、参麦注射液、双黄连注射液、丹参注射液、柴胡注射液等。

　　2017年国家药品不良反应监测年度报告显示，儿童药品不良反应的药品剂型中，注射剂占83.5%，明显高于总体报告中注射剂的构成比，提示儿童注射用药风险高。

　　尽管从结果来看，中药注射剂说明书的修改，多涉及一些共性问题，如儿童或孕妇的禁用、慎用，但同时又表现出各自不同的特点，在注意事项、警示语等项目中有各自不同的要求表述。分批次推出修改中药注射剂说明书，说明药品监管部门的谨慎，也提示中药注射剂不同品种之间的结构和安全的复杂性，体现出药监的专业监管能力。

　　再评价，市场洗牌不可避免

　　谈到中药注射剂的安全和有效问题，业内人士多会提到20世纪40年代我国第一支中药注射剂柴胡注射剂在战火中诞生的故事。当时将柴胡水蒸馏提取制成的针剂，产生了积极的临床效果，缓解了抗日根据地缺医少药的燃眉之急。

　　随后，中药注射剂被当作中药现代化的产物，一度备受市场青睐。同时，受当时科技水平和研究条件所限，中药注射剂面临原材料生产、提纯工艺等多方面问题，成为药品不良反应的“重灾区”，即使修改中药注射剂说明书并对其临床使用设限，防止被滥用，可以一定程度上减少安全风险，但中药注射剂需要在新的生产技术和工艺条件下，采用新的监管法规和使用环境中进行再评价，已经成为业内共识。

　　2009年原国家食药监局发布了“中药注射剂安全性再评价7项技术指导原则”，明确提出中药注射剂安全性再评价，并开展中药注射剂的专项整顿。2015年，《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》一文再次提及注射剂再评价。

　　2017年10月8日，《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》明确提出，力争用5到10年时间，完成注射剂上市后再评价。今年3月23日，原国家食品药品监督管理总局发布2017年度药品审评报告显示，2018年我国将研究启动中药注射剂再评价，制定再评价技术指导原则。

　　国家药监局局长焦红近日表示，2018年下半年要启动药品注射剂再评价工作。中药注射剂再评价工作启动，企业是主体，将是对现存的130余种中药注射剂进行“大浪淘沙”的过程，产品“安全、有效”这两个方面的标准，将在新的历史条件下得到更合理的评价，其中一部分企业的产品，或某些品种将会被淘汰，中药注射剂市场企业、品种和品牌将加速洗牌。

　　同时，也要看到中药注射剂再评价的工作难度，可能比化学药品注射剂再评价更难一些。中药注射剂的成分多是复杂组分，不像化学药品那么单一和清晰；中药注射剂的临床使用不规范现象也比较突出，不合理的大输液、不合理的中西药配伍等，都将加剧中药注射剂的安全风险，同时又难以判断其临床疗效。

　　迎大考 积极应对或转型是对策

　　中药注射剂企业面临的临床受限以及即将启动的再评价，都是从2009年以来的中药注射剂专项整顿基础上发展而来。当前中药注射剂生产企业已从2009年之前的400余家缩减至200余家，产业集中度提升明显，许多品种已逐步退市。

　　华润三九近日资料显示，该公司中药注射剂占总体营收比例已下降，比例约8%；中恒集团在2017年年报中坦言，2017年血栓通注射液销售量同比下降38.9%，主要因为国家医保目录（2017版）中，血栓通注射液被临床限制使用；丽珠集团表示，2017年第四季度起，受新版医保目录和药占比的压力，其主打产品参芪扶正注射液在部分医院承压较大，在2018年一季度，该品种出现了收入端24.7%的下降。

　　同时也要看到，近年来修订药品说明书的中药注射剂品种，不少是年销售额过亿元、有的是超过50亿元的大品种。其中部分领先企业，如神威药业、步长药业等相继投入了大量的人力、物力和财力用于药品原料、作用机理和品质均衡保障等方面的研究，着力解决药品安全性和有效性研究的历史欠账。

　　压力之下，部分注射剂生产企业或将选择转型。资料显示，以大输液起家的华润双鹤，其非输液营收占总营收的比重已经从2014年的39.03%提升至2017年的62.97%；另一家大输液巨头科伦药业的非输液产品占总营收的比重由2014年的21.85%增加至2016年的25.97%。

　　同时，业内人士指出，中药注射剂质量安全的提升，必须依靠生产技术及装备的革新，需要企业进行大规模的集中投入才能启动，国家应出台政策鼓励中药注射剂企业积极开展再评价工作，并对项目和企业及时给出官方评价结论，促进再评价成果的临床转化效率。