今天默沙东宣布其PD-1抗体Keytruda在一个叫做Keynote189的关键晚期非小细胞肺癌三期临床试验比化疗延长总生存期和无恶化生存期。这个试验比较在培美曲塞/卡铂或顺铂加入Keytruda对未经治疗、无ALK/EGFR变异晚期非鳞状NSCLC患者OS、PFS的影响。今天公布的是中期分析，整个试验要明年才能结束，详细数据要等在以后的学术会议公布。去年5月Keytruda/培美曲塞组合已经根据KN021的应答率被加速批准用于这个人群，Keytruda自己也被批准用于治疗PD-L1高表达一线肺癌。

药源解析

现在有上百个PD-1产品在开发中，包括组合疗法有上千临床试验。如果把这些试验比作奥运会的大小项目，晚期肺癌一线可以算作是百米决赛，是PD-1竞争的重中之重。默沙东首先在PD-L1高表达人群获得标签，施贵宝的CM026则意外惨败。为在一线肺癌摆脱PD-L1限制主要参与者都选择组合疗法，但组合对象各有不同。除了默沙东的Keytruda/培美曲塞组合，罗氏的三药组合试验Impower150也在中期分析显示改善PSF，施贵宝两千多人的化疗组合试验CM227明年也会揭晓。PD-1/CTLA4组合目前情况不妙。阿斯列康的Mystic在中期分析错过PSF终点，施贵宝去年也放弃了O/Y组合的加速审批。还有一些更早期的组合虽然显示一些应答信号，但现在结果还很难判断。尤其是PD-1/化疗组合正式上市后，标准疗法将更难击败。

这个试验结果意义非常重大，尤其是在PD-1抗体这个高速变化竞争领域的现在这个关键时刻。一个是去年PD-1药物在多个三期临床被标准疗法甚至安慰剂逼平，令很多人怀疑这个技术平台是否有点虎头蛇尾。二是多数PD-1标签是通过加速审批获得，如果总在三期不能显示生存优势则令这个审批政策受到质疑。当然更重要的是患者，如果这些药物只是暂时令肿瘤缩小而不能改善生存对患者的意义要小得多。另外很多人质疑组合疗法价值，去年哈佛大学的科学家（here）统计多数组合疗法没有叠加或协同作用，只是每个组分治疗对这个组分敏感的人群。KN189允许恶化后交叉用药，所以证明第一时间使用PD-1药物比次序用药能延长OS。这对目前大量的组合疗法是个精神支持。

今天这个试验虽然只是诸多三期临床的一个，但是非常关键的一个。这个阳性结果令很多人吃了一粒定心丸，从药监政策、到研发策略、到急切等待新疗法的患者。当然这个结果也令暂时落后的竞争企业受到一定打击。今天默沙东股票上扬6%，主要竞争对手施贵宝、罗氏、阿斯列康分别下滑2-5%，百亿美元换手。但这个领域的争夺还没结束，因为没有具体数据，不同组合的疗效安全性现在还不能比较。另外虽然没有PD-L1限制，但只有20%左右患者使用培美曲塞，所以还有很多一线患者不能从这个组合受益。今天股票没有受到严重影响的PD-1厂家在庆幸未被割肉的同时也要反思股市这到底是什么意思，或许你的产品已经失去了遭受打击的资格。