新闻事件

今天奥地利生物技术公司Nabriva Therapeutics 宣布其新型抗生素lefamulin在一个社区获得性细菌性肺炎（CABP）的三期临床试验中与莫西沙星比显示非劣效。这个试验招募551位中重度CABP患者，分别使用注射lefamulin（三天后可转为口服）和莫西沙星。莫西沙星组患者如果怀疑有MRSA感染可以使用Linezolid，而lefamulin组只使用安慰剂。结果两组病人应答率分别为87%和90%，达到12.5%%的非劣效标准。Lefamulin还有另一个三期临床在进行中，如果也是阳性该药明年可以申请优先审批。受此消息影响Nabriva股票今天一度翻倍，最后以上扬30%收盘。

药源解析

Lefamulin是一类名为pleuromutilins天然产物的衍生物，1951年哥伦比亚大学科学家发现了这类天然产物。这类物质主要对革兰氏阳性菌有效，抗菌谱覆盖常见皮肤、肺部感染。但这类药物开发却进展缓慢。诺华前身山多士最先开始构效关系研究（Nabriva是从诺华分出的企业），并在1979年上市一个pleuromutilins类兽用抗生素tiamulin。先从兽药开始是抗生素开发的套路，但停在兽药阶段并不常见。直到2007年葛兰素才上市了第一个人用pleuromutilins类抗生素Retapumulin，也只是短期外敷。如果lefamulin将成为首个系统给药的pleuromutilins类抗生素，也是过去近40年继Linezolid和daptomycin之后第三个新骨架抗生素。

为什么首次发现这类物质近70年后才有第一个系统给药的药物呢？现代制药工业开始于抗生素，除了磺胺、linezolid等少数合成抗生素（有些人认为合成物质应该叫抗菌素而不是抗生素）多数抗生素是结构复杂的天然产物。这些化合物结构诡异，是细菌、真菌经过数十亿年你死我活争夺有限资源过程高度优化过的结构类型。虽然早期抗生素的成功令制药工业转向内源性疾病，但是新型分子骨架越来越难找也是一个主要因素。早些年间很多大公司员工度假都要带回当地的泥土以便公司寻找新型抗生素，环孢素就是这么发现的。另一个寻找抗生素的队伍找到了帕拉霉素，最后导致PI3K、mTOR通路的发现（获今年Lasker奖）。但新型抗生素的发现确实越来越难。基于靶点的研发模式对抗生素发现影响有限，多数结构类型无法进入细菌。

早期的几个失败也令这类物质背上恶名，这和CDK4/6抑制剂情况类似。和大家一起哄抬物价的idea bubble比，这个情况可以算作idea bastard。另一个因素是pleuromutilins为萜烯。虽然那时候还没有类药性概念，但这类结构代谢不稳定、水溶性差、口服利用度低等缺陷也是比较明显。Nabriva在优化这类本来就看着不太友好的分子时又引入一个硫醚，显示一定勇气，但正是这个硫醚链接改善了药代性质。另外pleuromutilins只有三个官能团，估计对活性还很重要。所以结构改造比较困难，也可能是个因素。

虽然自从有了抗生素后耐药菌就不断出现，但对复杂天然产物的不断改造总能令耐药菌暂时得到控制。考虑到寻找新型抗生素的难度，这种微量创新显然是风险较小的策略。加上多种抗生素的存在，耐药菌极少完全失控，所以微量创新也暂时可以持续。去年Cempra的一个大环内酯类似物在CABP也显示与莫西沙星的非劣性，但因为安全性疑问被FDA拒绝。Paratek和Tetraphase的新型四环素也显示在CABP的疗效。但是这种体制内改造毕竟还与老药有交叉耐药，并且会增加细菌对该类抗生素的耐药压力。去年美国发生首例mcr-1多粘菌素耐药感染，更有一例对所有13类抗生素都耐药的超级感染案例。抗生素最后防线被攻破只是时间问题，开发新型抗生素事不宜迟。