生意社11月7日讯 阿瓦斯丁（贝伐单抗）是目前市场上抗血管生成生物药物的典范，该人源化单克隆抗体（mAb）靶向作用于血管内皮生长因子（VEGF）。尽管美国食品药品管理局（FDA）最近撤销了阿瓦斯汀治疗乳腺癌的适应证，但此药在世界各地仍广泛用于治疗大肠癌、脑癌、肺癌和肾细胞癌。而且，抗血管生成药物也可用于其他疾病的适应证，例如，雷珠单抗是一种来自于贝伐单抗的单克隆抗体片段，已被批准用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）。拜耳和Regeneron公司联合开发的湿性AMD药物Eylea（aflibercept，阿柏西普），也是一种VEGF受体1和2的胞外结构域融合人IgG1的Fc部分组成的重组融合蛋白。
随着对抗血管生成药物研究的不断深入，科学家发现，血管生成素有望成为抗血管生成药物的新靶点。
血管生成素途径受到关注
开发更安全和更有效的抗血管生成药物一直是制药行业努力的方向。血管生成素途径近年来受到越来越多的关注，有望改变VEGF通路已作为重要靶点的现状。对几种血管生成素家族成员的研究已经确定，血管生成素1（ANG-1）和血管生成素2（ANG-2）与其酪氨酸蛋白激酶受体TIE-2已成为研究热点。血管生成素-TIE通路被认为是一个特别有吸引力的治疗干预系统，因为其重要性不仅表现在对血管生成和血管内环境稳定上，同时也是血管生成和炎症通路的重要环节。
ANG-1和ANG-2是TIE-2受体酪氨酸激酶的功能性配体。ANG-1表达于许多类型的细胞，如周皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞，作为TIE-2激动型配体。ANG-1介导的TIE-2激活可导致血管内皮细胞通透性和血管发育稳定性下降。另外，ANG-2由血管内皮细胞表达，可阻断ANG-1介导的TIE-2激活，作为TIE-2的拮抗剂发挥作用。ANG-2上调与不同类型的癌症（如乳腺癌、转移性恶性黑色素瘤和肺癌）转移和恶化相关。
而且，血管生成疾病（如黄斑变性、类风湿关节炎、骨关节炎和牛皮癣）都发现了ANG-2上调的现象。ANG-2局部产生已被确定为胶质瘤和胶质母细胞瘤引起的新生血管的早期标志物。在肿瘤进展中，VEGF介导的血管生成被阻断时，ANG-1和ANG-2表达水平的上调已被证明是血管生成援救反应一部分，可导致肿瘤转移加速。
新药开发起航
基于ANG-1和ANG-2在血管生成中的作用，针对这些血管生成素的药物可为癌症以及其他血管生成疾病患者提供治疗益处。目前，已正在开发血管生成靶向药物包括单克隆抗体，双靶向抗体和小分子激酶抑制剂包括：
AMG-386 AMG-386是由安进公司开发的一种抗血管生成素肽体（肽-Fc融合蛋白），通过阻断ANG-1和ANG-2与其受体TIE-2之间的相互作用，靶向作用于血管生成素axis。AMG-386对ANG-1和ANG-2产生的双重抑制，可作用于动物模型中的肿瘤异种移植物生长和卵巢卵泡。在实体瘤患者的剂量递增研究中，AMG-386耐受性良好，且可以减少肿瘤的血流量及显示适中的抗肿瘤活性。在AMG-386联合FOLFOX-4方案（卡铂和紫杉醇或多西他赛）治疗晚期实体瘤的Ⅰ期临床试验研究中，患者出现了完全和部分治疗反应。在后续的Ⅱ期研究中，AMG-386联合紫杉醇可改善复发性卵巢癌患者的无进展生存期。2011年安进公司启动的紫杉醇和卡铂加AMG-386或安慰剂治疗Ⅲ～Ⅳ期上皮性卵巢癌、原发性腹膜或输卵管癌妇女的全球多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验，目前还在进行中。
CVX-060 辉瑞的科学家研发出一类新的生物治疗药物，称为CovX体（CovX-bodies），是肽和载体抗体支架的化学融合。CovX体如CVX-060，是一个人源化单克隆抗体融合了两种ANG-2结合肽，可选择性阻断ANG-2-TIE-2 相互作用，而且药代动力学具有显著改善，半衰期为100小时。在临床前大肠癌试验中，CVX-060可显著抑制肿瘤生长。肿瘤内ANG-2蛋白水平降低了约50%，而肿瘤微血管和肿瘤内血管形成TIE-2+/CD11b+细胞显著减少。当CVX-060联合舒尼替尼、索拉非尼、贝伐单抗、伊立替康和多烯紫杉醇中的任何一种，ANG-2 CovX体就会产生更大的功效。在一项针对晚期实体瘤患者的Ⅰb期安全性试验中，CVX-060联合舒尼替尼不同剂量水平都是安全的。
CEP-11981 Cephalon公司/梯瓦制药联合开发的CEP-11981是一种口服小分子VEGF受体和TIE-2受体酪氨酸激酶抑制剂。该药可抑制血管形成，从而减缓临床前模型中的各种肿瘤的生长和/或诱导衰退。因此，CEP-11981对其抗血管生成和抗肿瘤活性进行评估的临床试验正在进行。确定晚期癌症患者最大耐受剂量的开放性试验研究已经完成，结果有望在近期公布。
MEDI3617 MedImmune公司/阿斯利康的MEDI3617是人源抗-ANG-2单克隆抗体。该药物可防止ANG-2与TIE-2受体结合而中和ANG-2的功能。MEDI3617单一药物或者与化学治疗剂/单克隆抗体贝伐单抗联合使用，在一些小鼠模型中都具有抑制血管生成和肿瘤生长的作用。其剂量递增研究已经在Ⅰ/Ⅰb期开放试验中启动，以评价MEDI3617的安全性和抗肿瘤活性。
双特异性二价Ang-2/ VEGF IgG1交叉单抗 罗氏的新型人源双特异性二价IgG1交叉单抗可同时阻断VEGF-A和ANG-2的功能。交叉单抗可增加异二聚体双特异性抗体内正确的链接。在多个皮下和原位在体模型中，ANG-2-VEGF交叉单抗对ANG-2选择性比ANG-1更强，可有效地降低肿瘤的生长和转移。交叉单抗与单一疗法相比副作用更少。该药物即将进入Ⅰ期临床试验。
抗-ANG-1/2 mAb Synergys公司通过技术许可从NeoPharm公司获得了治疗性完全人源抗ANG-1/2 IgG1抗体，正在用于治疗抗癌和抗炎研究。
在过去的几十年中，抗血管生成药物在癌症、眼科和炎症疾病领域已经取得了很大进展，且其中几种小分子和生物制剂的产品已获得批准上市，但其中大多数是针对VEGF或VEGF途径而抑制血管生成。这些药物中部分产品存在安全问题，并且疗效和生存益处也不是很明显。因此，血管生成素TIE-2更有望成为抗血管生成药物开发的新靶点。