未来新型抗菌药物的研发路2012年06月27日09:22医药经济报作者：伊瑶

    在过去70年中，抗菌药物的发展可以分成两大潮流：天然结构的抗生素和人工合成的抗菌药物。

    20世纪40~60年代是微生物学家发现抗生素的“黄金时代”。抗生素具有复杂构架和致密配置的功能基团，这些复杂结构意味着，进行大规模生产只能是通过发酵而不是完全化学合成，这些大分子药物的口服生物利用度也受限。为了对付细菌耐药的挑战，需要对抗生素产品进行不断的改进和创新。化学家利用抗生素的复杂构架创建了半合成抗生素的改进型，这些产品现已进入医药市场。

    由此，合成化学成为抗菌药物发现的第二条战线——即由自然界未发现的结构产生抗菌制剂。科研人员寻找“魔术子弹”的历史从磺胺类药物研究开始。从20世纪30年代开始，磺胺类药物也是临床抗感染治疗应用时间最长的药物。最新的磺胺药是磺胺甲唑(Sulphamethoxazole，SMZ)，它往往与甲氧苄氨嘧啶组合在一起，后者是叶酸生物合成途径中第二种酶的抑制剂。第二类合成的抗菌药物是氟喹诺酮类，在DNA复制和修复中能够阻滞DNA促旋酶和相关的DNA拓扑异构酶活性。氟喹诺酮类是全球性的一线抗感染药物。

    合成抗菌药物的研发并不是非常顺利的。一些观察家认为，20世纪90年代早、中期的第一代合成库只有数量而没有质量。相对于产生新型抗菌药物充分的起始配基的需求，由组合化学产生的合成化合物的许多早期库存在结构复杂性或者功能组的不足。他们认为，接近自然产品的结构复杂性和功能组应该是合成库构建的目的，从而提供通过靶标高分子特殊区域的具有中度至高度亲和力识别机会的分子群。不过，他们发现还有一些现实问题的存在，如氟喹诺酮类和唑烷酮类等传统杂环类药物中都有氮和氧功能基团，但这些基团大多是二维分子，并不能说明杂环类药物自身复杂的三维结构。其次，大多数口服活性药物的分子量都比较低，所以，新型抗菌药物的结构复杂性必须在分子量限定范围内达到口服活性的常规要求，但这往往不容易实现。

    另一种合成途径是重新计划多聚乙酰和非核糖体肽途径。它是通过交换多聚乙酰合成酶和非核糖体肽合成酶“装配线”之间的蛋白质区域、分子和亚单位，以混合和匹配单体单位，它们被选择用于延长新型中间体的链。组合生物合成多样化技术也可以发生于供装配线选择的单体水平，以及能改变氧化还原作用状态和将去氧糖添加到糖苷配基的后装配线反应之中，这些步骤对于给予糖苷配基架构以形成抗菌药物活性是至关重要的。迄今，通过组合生物合成途径已经产生了几十到几百个不同产品，但远没达到数百万不同结构的程度。