2011年12月初,乙型血友病患者的“救命药”凝血酶原复合物在经历了长期供应紧张的情况下,终于爆发,在全国范围内严重紧缺,一药难求。

这不得不让人联想到今年8月1日,凝血酶原复合物的最大供应者——华兰生物工程股份有限公司(以下简称华兰生物)被关停5家贵州单采血浆站(以下简称浆站)事件。而这5家浆站的采浆量在华兰生物近两年的总采浆量占一半以上。

“这是一个累积效应。”中国医科院血液学研究所血液病医院血栓止血诊疗中心主任、国家血友病病例信息管理中心负责人杨仁池分析,华兰生物的浆站关停造成原料血浆供应不足,进而导致凝血酶原复合物严重紧缺。

持续供应紧张的背后让不少血液制品生产企业看到了市场空间,甚至受到全球最大以研发为基础的生物制药公司美国辉瑞制药有限公司的青睐。

新金融记者 陈一昀

批签发数量减少

目前,国内血液制品生产企业共27家,其中生产凝血酶原复合物的只有3家。除去华兰生物,还有上海莱士血液制品股份有限公司(以下简称上海莱士)和上海新兴医药股份有限公司(以下简称上海新兴)。

“其他的血液制品企业可能没有这个技术条件,”申银万国证券股份有限公司医药行业分析师娄圣睿向新金融记者表示,技术条件的限制决定了生产的高成本,“如果让其他的血液制品企业投入大量的成本来生产凝血酶原复合物,他们不一定觉得划算。”

杨仁池也有同感,“可能和血液制品生产企业的生产意愿有关,企业觉得生产凝血酶原复合物不赚钱就不生产了。”

“凝血酶原复合物在生产过程中存在一定的技术难度。”上海新兴相关工作人员江同(化名)结合公司多年的生产经验告诉新金融记者,“由于原料本身的特点及生产工艺的原因,凝血酶原复合物中的凝血因子尤其是九因子在生产过程中容易降解失去活性,达不到新版药典规定的效价指标,不能通过批签发,报废量会很大。”而一旦报废,将会增加10%左右的成本。

上海莱士相关工作人员章峰(化名)也表示,“凝血酶原复合物的加工工艺比较复杂。”

依据2004年国家食品药品监督管理局《生物制品批签发管理办法》,生物制品批签发是指国家对疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外生物诊断试剂以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品,每批制品出厂或者进口时强制性检验、审核的制度。检验不合格或者审核不被批准者,不得上市或者进口。

随后的2007年,国家食品药品监督管理局决定将所有批准上市的血液制品纳入生物制品批签发管理。

凝血酶原复合物在全国范围内出现严重紧缺,卫生部积极协调,华兰生物自上周起将近万支凝血酶原复合物投放到全国市场。即使如此,凝血酶原复合物今年的批签发数量与去年相比仍有一定差距。

在中国血友病联谊会秘书长关涛提供给新金融记者的《2008-2011年10月凝血酶原复合物批签发统计(折合200IU)》数据中显示,在2008年,上海生物制品研究所有限责任公司(以下简称上生所)也在生产凝血酶原复合物,且占有率为52.02%,位居首位。

然而,自2009年起至今,上生所投放到市场上的凝血酶原复合物为零。取而代之的是华兰生物,自2009年至2011年10月,华兰生物凝血酶原复合物的市场占有率始终保持在60%以上,并呈现逐年升高的趋势。

但是,就今年前10个月华兰生物、上海莱士和上海新兴投放市场的凝血酶原复合物总量156624支与去年的总量225379支相比,减少了68755支。其中,华兰生物上市的凝血酶原复合物由去年的155845支减少为今年前10个月的118955支,上海莱士由28664支减少为6673支,上海新兴由40870支减少为30996支。

“上海新兴今年的批签发数量减少,是因为公司进行了车间改造,导致生产时间滞后。”江同表示,不仅是凝血酶原复合物,公司的其他产品同样受到影响。

而上海莱士章峰给出的解释是,“现在由于外出打工的人数增多,献浆的人数减少,原料血浆减少,所以产量减少。”

华兰生物《2011年半年度报告》显示,其血液制品营业收入为4170825万元,约占公司总营业收入的88.77%.“凝血酶原复合物的营业收入在华兰生物血液制品业务中占的比重不到10%.”娄圣睿分析,上海莱士也是这种情况,凝血酶原复合物的营业收入在其总营业收入中占的比重很小。

江同也表示,“据往年情况来看,凝血酶原复合物的营业收入约占上海新兴总营业收入的10%.”

浆站供应不足

“医院里的凝血酶原复合物一直都比较紧张,最近是彻底断了。”杨仁池坦言,“以往乙型血友病患者到医院来注射可以,甚至有时到医院来也不能保证有。”

“凝血酶原复合物富含的是Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四种凝血因子,是目前国内治疗乙型血友病患者最好的药物。”在7个月大的时候就已经确诊为患甲型血友病的关涛对这次凝血酶原复合物严重紧缺感同身受,“乙型血友病患者最需要的是凝血酶原复合物中的九因子,其余的Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ凝血因子是他们不需要的,但是由于国内现在还没有纯九因子的生产和进口,所以凝血酶原复合物成为了乙型血友病患者的一个最佳选择。”

然而,乙型血友病患者并不是凝血酶原复合物的唯一适应症人群。凝血酶原复合物的适应症范围还包括肝硬化后期治疗,并且对外科手术、产后大出血等起到一定的止血功效。这无形中增大了凝血酶原复合物的需求量。

而面对这次突如其来的凝血酶原复合物紧缺问题,关涛找不到明确的答案。

“截至2011年7月31日未取得延续的《单采血浆许可证》,故上述5家浆站2011年8月1日起停止采浆。”华兰生物在今年8月1日《关于公司单采血浆许可证情况的公告》中表示。原因是公司贵州惠水、罗甸、瓮安、长顺、龙里5家单采血浆站不在《贵州省采供血机构设置规划(2011-2014年)》文件规定的单采血浆站设置规划范围内。

而这5家关停的单采血浆站(以下简称浆站)采浆量在华兰生物2010年、2011年上半年总采浆量中分别占59.91%和55.08%.

那时,华兰生物已经预料到并在公告中表示,“上述5家单采血浆站的关停对公司2011年血液制品业务将造成一定影响,对公司2011以后年度血液制品业务将造成重大影响。”

贵州省原本有20个浆站,其中华兰生物有6个。而今年8月贵州省一次性关停的16个浆站中,华兰生物占5个,仅保留一个独山浆站。

“从时间上,我们并不认为这是一个绝对联系。”在贵州省关停浆站的时候,关涛已经足够关注,“我们预计凝血酶原复合物的严重紧缺会在明年2~3月显现出来。”原料血浆减少,血液制品产量自然减少,“这件事情我们有心理准备,但是没想到来得这么快。”

国家食品药品监督管理局2007年《关于实施血液制品生产用原料血浆检疫期的通知》决定对血液制品生产用原料血浆实施检疫期。即采集并检测合格的原料血浆放置90天后,经对献浆员的血浆样本再次进行病毒检测并合格后,方可将90天前采集合格的原料血浆投入生产。

原料血浆90天的检疫期,加上随后的血液制品生产周期、批签发周期等步骤,“从采血浆到最后投放到市场上,需要至少半年的时间。”娄圣睿说。

目前,除去在贵州独山保留的1个浆站,华兰生物还有12个,其中4个分布在广西,1个在河南,7个在重庆。而其中重庆石柱浆站(原巴南浆站)目前仍在基建中。

另外,“华兰生物在重庆浆站的血浆暂时还用不上。”娄圣睿说。

华兰生物公告显示,由于公司全资子公司重庆有限公司尚未正式投产,除石柱浆站外,其余6家浆站采集的血浆除用于申报生产批件试生产使用外,其余血浆仍在储存中。

“华兰生物重庆有限公司已经取得白蛋白和静丙的生产批件,正在向国家食品药品监督管理局申请GMP认证,大概到明年3月份能够通过GMP认证,届时便可以投入生产。”娄圣睿表示,“也就是说,华兰生物现在只有6个浆站在使用。而由于华兰生物重庆有限公司尚未取得凝血酶原复合物的生产批件,即使白蛋白和静丙通过GMP认证,也不能生产凝血酶原复合物。”相比而言,上海莱士的浆站总量略少些。“上海莱士在广西有6个浆站,在陕西和湖南各有1个,在海南有3个,”娄圣睿接着说,“但是海南这3个浆站正在建设或者刚刚建好,还没有形成供浆能力。”

而上海新兴的浆站数量更为有限,只有2个,分别在湖南怀化和江西余干。“我们现在缺少浆站,只有2个浆站,原料血浆少所以血液制品的产量也就少了。”江同无奈道。

“血液制品包括凝血酶原复合物在内的生产量与浆站的数量和采血浆的量均有关。”娄圣睿表示,“像贵州的浆站采血浆的量就多一些,广西的稍微少一些,其他省的更少。”

卫生部《单采血浆站管理办法》第七条规定,单采血浆站应当设置在县(旗)及县级市,不得与一般血站设置在同一县级行政区域内。

言外之意,“有无偿献血的地方,是不能设定浆站进行有偿献浆(又称商业献浆)的。”娄圣睿说。

并且,“无偿献血与有偿献浆是不能够互补的。”关涛补充道。

《中华人民共和国献血法》规定,血站是采集、提供临床用血的机构,是不以营利为目的的公益性组织。此外,无偿献血的血液必须用于临床,不得买卖。血站、医疗机构不得将无偿献血的血液出售给单采血浆站或者血液制品生产单位。

市场缺口较大

目前,从国家血友病病例信息管理中心统计的血友病患者数据来看,国内血友病患者不到1万人,“这只是很少的一部分,理论上血友病患者至少有6.5万人。”杨仁池表示,其中乙型血友病患者占15%~20%.

“凝血酶原复合物的市场缺口还是比较大的。”江同的说法不无道理。

“国内乙型血友病患者的需求是被压抑的,而主要问题是供给方面,更多的是费用问题。”娄圣睿表示,“对国外的乙型血友病患者而言,凝血酶原复合物是日常用药,1周用1~2支,起到预防的作用。而国内是平时不用,出事了才用。”

“200IU的凝血酶原复合物,200多块钱,一支只能用一次。而凝血酶原复合物的半衰期是24小时,24小时后,身体里的凝血酶原复合物含量就会衰减一半,48小时后就归零了。”关涛说。

另外,“以前大家不怎么关注凝血酶原复合物这个产品,因为它对企业的产品利润贡献率比较小。”娄圣睿表示。

在不少血液制品生产企业看来,凝血酶原复合物是小产品,一方面是针对的人群相对较少,另一方面与血浆中的凝血酶原复合物含量较少有关。

从血浆中可以提取多种物质,比如白蛋白、免疫球蛋白、凝血酶原复合物等,提取时彼此之间不受影响。

“2006~2007年,我们也经历过严重紧缺阶段,当时主要是八因子,情况比今天还要严重,凝血酶原复合物也受到影响。”这也是关涛之所以在华兰生物贵州浆站关停时便给予足够重视的原因,他担心旧事重演。

八因子是甲型血友病患者的唯一用药。当时,国家食品药品监督管理局和卫生部的几个举措让关涛记忆犹新,快速审批,引进德国拜耳公司的基因重组八因子产品拜科奇便是其中一项,此外还允许在有能力的生产企业间调配冷沉淀。

“八因子和九因子分为两种,一种是血源性的,从血浆中提取的,另一种是生物制剂,也就是我们所说的基因重组的。”关涛说,“这两种的作用是一样的,只是生产工艺截然不同。”而目前国内生产的是从血浆中提取的八因子和凝血酶原复合物。

虽然基因重组技术能够缓解因血浆供应不足而导致的八因子和凝血酶原复合物紧缺问题,“但是另一方面问题,基因重组的产品价格很高,以八因子为例,基因重组的价格是血源性的3倍。”关涛感慨,“虽然这几年国内社保一直在高速推进,但是患者毕竟不是零支付,使用基因重组的产品,患者需要承受治疗费用的压力是非常大的。”

可想而知,如果引进国外基因重组的九因子,价格上将会是同样的状况。即使如此,在原料血浆供应不能得到保证的情况下,这俨然成为血友病治疗中心和乙型血友病患者的期望。

“美国辉瑞制药有限公司已经完成基因重组九因子在国内的临床试验,等待国家食品药品监督管理局审批。”关涛说。

“已经有很多血液制品生产企业在申请凝血酶原复合物的生产,他们的进度都不一样,其中更多的是在申请做临床试验阶段,也有在申请生产批文的。”娄圣睿表示。

然而,申请过程并非一蹴而就。“其他申请生产凝血酶原复合物的血液制品企业通过审批后,距离生产、上市还需要一段时间。而且,如何保证凝血因子在生产过程中不失去活性还是有难度的。”江同说。