为了证明药物安全有效，制药公司在完成临床试验以后，必须将试验结果上报国家药品监督机关审核批准，并将试验结果公布于众。但由于制药公司自始至终控制临床试验，掌握试验数据，他们会尽可能少地公布对自己不利的结果，这就是在制药公司中盛行的发表偏倚。制药公司临床试验发表偏倚一般有三种形式：（1）精心选择有利的临床试验进行公开；（2）选择有利的试验结果进行发表；（3）重复发表有利的试验结果（多次发表偏倚）。

    发表偏倚（publicationbias）定义为，具有统计学显著性意义的研究结果较无显著性意义和无效的结果被报告和发表的可能性更大。一般而言，阳性结果的研究，其发表的可能性是阴性结果研究的3倍以上，并且阳性结果的发表时间比阴性结果平均早3～4年。这种情形，在临床试验中极为严重，形成了“报喜不报忧”的局面。可以想象，如果系统综述和meta分析只是基于已经发表的研究结果，那么新药的临床疗效可能会被夸大，甚至会得到一个虚假的疗效，这种结果（信息）会令处方医师无所适从。

    选择有利的试验对外公布

    一项调查发现，由于试验结果阴性或是结果未达到制药公司的预期，没有公布的临床试验数量是公布的临床试验数量的4倍。2009年，SwaroopVedula等对20个由辉瑞和派德制药提供资金的加巴喷丁临床试验进行鉴别研究，并且获得了这些试验的内部资料。结果发现，这20个临床试验对外仅公布了12个。

    选择有利的试验结果发表

    1991年，第一个治疗急性偏头痛的曲坦类药物舒马普坦在欧洲上市，在1994～1995年间，德国和法国有研究者使用25mg的舒马普坦栓剂与麦角胺咖啡因栓剂（麦角胺2mg和咖啡因200mg）开展对照试验。1998年当试验结果公布在瑞典药物协会的主页上时发现，服用合剂的病人两个小时后症状减轻的比例是73%，而舒马普坦的比例只有63%，也就是说合剂的效果要好于舒马普坦栓剂的效果，然而这样的结果从来没有完全对外公布。最后发现，其实在1990～1991年间，也就是舒马普坦推向市场前，葛兰素史克在英国做过100mg剂量的舒马普坦的口服药试验，以主要疗效标准评估，在众多次临床试验中只有一个试验的有效率超过了50%，而在直肠给药试验中，舒马普坦的效果也次于麦角胺。这些结论从未对外公布过，毕竟这样的结果对于一个即将推向市场的新药来说，无疑是不利的。

    Turner等对FDA网站上公布的12种非三环类抗抑郁药的主要批准依据进行分析，并且将FDA对临床试验结果的评估与制药公司基于试验结果写出的文章进行对比发现，在74个注册试验（涉及病人12564名）中，有38个（51%）得到阳性（有利于制药公司）结果，这38个中除了有1个没有发表外，其余37个全部发表；而对于34个得到阴性结论的临床试验，仅有3个（12%）被作为阴性结果发表，有16个（67%）一直没有对外发表。Turner认为，当负面试验或是有争议的试验对外发表时，制药公司常常通过强调次要结局指标，使这些次要结局指标看起来像是主要终点指标，同时将事先设想的主要终点标准推到一个次要的位置或者干脆直接抹掉，如此，向人们传达了看起来正面的结果。

比如，关于抗抑郁药的试验有94%都是正面的，而其实际上只有51%。选择性发表对每个药物表面上的效果都具有很大影响，对于所有的12种抗抑郁药，他们的实际效果都被平均夸大了32%，这意味着制药公司在对外文章中将药物的实际效果人为放大了1/3。
    2008年，SallyHopewell1及她的同事做了一项研究，发现得到正面结果的临床试验相比于得到负面结果或没有结果的临床试验，前者出版的概率是后者的3.9倍。作者推测大概只有41%的负面结果对外发表，而此时相应的就会有大概73%的正面结果对外出版。并且作者的研究表明，那些得到正面结果的临床试验，大概在试验完成后4～5年对外发表，而得到负面结果的试验，大概需要6～8年。很显然，负面试验结果的延期发表会降低其对营销的不利影响，这对制药公司来说无疑是非常有利的。2009年，FujianSong等人对12个群组研究进行分析后也有相似发现：正面的试验结果更易出版（优势比为2.78），而且也更有可能提交给药品监督机构（优势比为5.00）。

    多次发表偏倚

    制药公司不但倾向于选择正面的阳性试验结果对外发表，而且还对这些结果多次发表。2003年，HansMelander及他的同事对制药公司提交给瑞典药物监督机构的42个空白对照试验及相应的发表文章进行对比研究，发现有21个试验至少发表一次，有3个试验发表五次。有一组人员对昂丹司琼的功效进行mata分析，惊奇地发现在关于昂丹司琼的14篇后续报告中，来自9个临床试验、涉及3335名病人的试验数据被多次发表，而且这些多次发表的文章没有使用明显重复的参考文献，一般的读者很难发现他们是一样的。很明显，多次发表阳性结果会让医生对药物的效果产生过高的估计，这可能与选择性发表一样，具有神奇的“提高”药效的作用。

    对副反应的选择性报告

    非典型镇静药之所以被描述成比吩噻嗪类和丁酰苯类更好，主要是因为该类药物引发椎体外系反应的可能性更小，这也是他们处方量大增的基础。然而，后续的独立研究表明非典型镇静药会引起体重增加，血液胆固醇、葡萄糖以及糖化血红蛋白的升高，而所有的这些都是心血管疾病和糖尿病的危险因素。

    在另外一个领域，昔布类（coxibs）被认为是更好的非甾体抗炎药物，因为该类药物具有更低的胃毒性。然而经过多年研究才弄清楚该类药物有增加心肌梗死和心衰的风险，该类药物是否会降低胃毒性甚至还不能确定。具有讽刺意味的是，因为医生对昔布类药物的信心，在英国医院里肠胃出血的病例在上升，最后还是制药公司主动撤出了这些药物，而非FDA或是欧洲药物局。

    发表偏倚对公众或医师的误导

    通过选择性发表，人们会对药物的疗效产生误解，因为正面试验其发表的概率大概是负面试验的3倍多。Melander等人对42项评估选择性5-羟色胺再摄取抑制剂效果的试验进行研究发现，只有25项试验对外发表，这25项研究中有19项报告了正面的结果，仅仅报告6项负面结果。如果负面数据不公布，要获得公正客观的信息很明显非常困难。

    Kirsch等人最近的一项分析也间接证明了Melander的发现，这些学者接触了所有储存在FDA的研究，不管是发表的还是没有发表的，发现选择性5-羟色胺再摄取抑制剂只有在严重抑郁时才有效，而在中等抑郁的情况下并没有效果，尽管这一点在纯粹的科学文献中并不明显。

对临床随机对照试验的选择性发表可能使荟萃分析产生偏倚，造成对药物疗效产生有利印象，对基于发表的文献而制定的用药指南造成误导。对涉及3736个试验结果的122篇杂志文章进行研究后发现，现实中也存在对临床试验结果选择性报告的现象；50%有效结果和65%的负面结果没有完全报告。

    因而，外界看到的试验结果已经不是真实的试验结果了，至少这些结果是不全面的、有偏颇的，有的制药公司删掉自己的负面结果还不够，甚至还要擅自夸大自己药物的适用范围，篡改对比药物的试验数据。2009年9月，辉瑞因药物的标签外用途和非法营销而被罚款23亿美元，这都是应该引起全社会关注的。