生物制品是应用传统的或以基因工程（Genetic Engineering）、细胞工程（Cell Engineering）、蛋白质工程（Protein Engineering）、发酵工程（fermentation Engineering）等生物技术获得的微生物（细菌、病毒、噬菌体、立克次体、寄生虫等）、细胞及各种动物和人源的组织和体液等生物材料制备，并用于疾病预防、治疗和诊断的药品。 人用生物制品包括细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及免疫血清、血液制品、细胞因子、体内及体外诊断制品以及其他活性制剂（包括毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、重组DNA产品、抗原-抗体复合物、免疫调节剂、微生态制剂等）。 　　生物制品是药品的一大类别，但生物制品的起始材料都具有生物活性，其制备过程是无菌操作的生物学过程，并以生物学技术和分析技术来控制其原材料、中间品及成品的质量。因此, 应根据生物制品生产和质量管理的固有特性，对生物制品的特殊要求进行规定。 基于生物制品的特点，WHO、欧洲共同体和美国等国家和国际性组织，在制定《药品生产质量管理规范》之后，WHO于1992年颁布了《生物制品生产质量管理规范》，1994年又颁布了《生物制品生产企业GMP检查指南》。美国FDA于1991年颁布《生物技术产品检查指南》。欧洲共同体在其《药品生产质量管理规范》后面编写了附录2“人用生物制品”。国际药品检查互相承认公约（PIC）的《药品生产质量管理规范》后面也增加了附录7“人用生物制品”。 　　我国虽然尚未单独制定生物制品生产质量管理规范，但在1998年修订的《药品生产质量管理规范》附录5“生物制品”中，按照生物制品的生产和质量控制特点，补充规定了39条生物制品的特殊要求。随着我国生物制品GMP的发展和提高，有必要对《药品生产质量管理规范》中“生物制品”附录进行修订。 　　本附录根据生物制品的特点以及生产和质量管理的特殊要求，对《药品生产质量管理规范》中的要求进行补充和说明。本附录中包含的内容只是特别针对生物制品的生产和质量控制，对《药品生产质量管理规范》中总体要求进行补充和说明。 本附录涉及的生物制品生产方法主要包括： — 微生物和真核细胞的培养； — 从生物组织、体液包括人、动物和植物组织（变应原）提取； — 重组DNA技术； — 杂交瘤技术； — 在胚胎或动物体中进行微生物培养和增殖等。 　　由以上方法生产的生物制品包括：疫苗、抗原、变应原、细胞因子、激素、酶、人全血和血浆蛋白衍生物、免疫血清、免疫球蛋白（包括单克隆抗体）、发酵产品（包括重组DNA来源制品）和诊断试剂等。 　　 　　应对生物制品的生产、质量控制、流通和使用引起高度重视。传统药品通常使用重复性好的化学和物理技术进行生产和质量控制。生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，如细胞培养方法、活生物体材料提取的方法等。这些生产过程存在固有的可变性，因而其产品的范围和特性也存在不确定性。生物制品质量控制涉及的生物学方法，较物理、化学测定方法具有更大的可变性。生物制品生产过程控制至关重要，生产过程的某些缺陷和不足往往不能通过成品检测发现。基于以上考虑，从使用活性成分开始，生物制品生产的全过程应严格按《药品生产质量管理规范》要求进行。 　　本附录是对生物制品生产和质量管理的原则要求，对于各类生物制品具体要求参考有关规定。 一．人员 　　1． 生产企业负责人应根据本企业所生产的制品，接受相关的专业知识培训，具有本企业所生产制品的相关专业知识。 　　2． 主管生产和质量的企业负责人应在省级药品监督管理部门备案。应具有相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、生物化学、分子生物学、免疫学、医学、药学、化学、兽医学等），5年以上的相关工作经历，并有丰富的实践经验以确保其在生产、质量管理中履行职责。 　　3． 生产和质量管理部门负责人应具有相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、生物化学、分子生物学、免疫学、医学、药学、化学、兽医学等），三年以上的相关工作经历和丰富的实践经验。 　　4． 从事生物制品生产、质量检验及相关人员（如清洁人员、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的岗位进行专业（卫生学、微生物学等）、岗位操作（生产和实验操作规范）和安全防护（尤其是生物安全）培训。培训记录应存入个人专业技术档案，并对培训效果进行考核评价。 　　5． 实施国家批签发的产品，其签发负责人应在国家药品管理当局备案，发生变更时应提前三个月报告国家药品管理当局，并抄报国家批签发实施药品检验所；签发负责人应具有相关专业大学以上学历，并有丰富的实践经验。 　　6． 从事生产、维修、检验及动物饲养的操作人员和相关管理人员应定期进行体检。 从事疫苗生产的人员应接种相应的疫苗； 从事血液制品生产的人员应接种乙型肝炎疫苗； 进入卡介苗（BCG）生产区的人员必须获得批准，并对其健康状况进行定期监测。 　　7． 应对洁净区和无菌区工作的人员进行严格选择。任何患有腹泻、咳嗽、感冒、传染病、皮肤病、创伤和不明原因发热者或可能对产品安全性和质量产生不良影响的人员，应避免进入生产区，并及时向生产监督员报告和记录。 　　8． 从事生产操作的人员应与动物饲养人员分开，不能兼任。 　　二． 厂房与设备 　　疫苗生产企业、血液制品生产企业与其他企业应至少保持100米绿化隔离带，疫苗生产车间相互间不得影响，除疫苗生产用菌毒种习性相近的疫苗可已采取清场后轮换生产外，一般生产车间应采用独立建筑物。 　　疫苗生产车间、血液制品生产车间所使用的设备发生变更时，应向药品监督管理部门申报。 　　血液制品生产车间应采用独立建筑物，在增加血液制品品种生产时，应向国家药品管理当局申报。 　　体外诊断试剂生产车间应有独立的场区，不得与其他企业共用一栋建筑物。 　　2． 厂房与设施不得对原材料、中间体和成品造成潜在污染。 　　3． 无菌区（100级区及设有100级的10，000级区）不得有下排水管道，不应设水池。 　　洁净区应尽量避免设置下排水管道。需要设置下排水管道时，水池不带溢水口，应选用合适材料如不锈钢等，应有有效阻断措施防止对洁净区的污染，同时应防止危险性废液对排水系统污染。 　　4． 应定期对厂房和建筑物进行检查，及时维修。厂房的维护操作不能对产品质量产生影响。 　　5． 生物制品更换品种生产时，生产前应进行彻底清洁、消毒和验证，避免交叉污染。 　　生产无菌制品的厂房、设施应与加工动物材料和微生物产品区域严格分开。应有完全独立的净化系统和工作人员。 　　6． 生物制品生产环境的空气洁净度级别要求： 　　⑴． 100级：生物制品的配制、合并、添加稳定剂、佐剂、灭活剂、除菌过滤、灌封、冻干、加塞等；深部组织创伤和大面积体表创面用制品的配制、灌装； 　　⑵． 10，000级：生物制品的精制、超滤、注射用制品最终容器的精洗等； 　　⑶． 100，000级：原料血浆的合并、提取、分装前的巴氏消毒、扎盖等；口服制剂发酵培养的密闭系统环境（暴露部分需无菌操作和保护）；体外诊断试剂的配液、分装、包被、干燥。 　　7． 无菌制品的生产应在正压区域进行。任何可能具有致病性的微生物应在特定区域相对负压区操作，同时使用封闭设备生产相关产品。 　　 　　8． 有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区应有各自独立的空调净化系统。来自病原体操作区的空气不得再循环，来自生物危险度二类以上的病原体的空气应通过高效过滤器排放，滤器的性能应定期检查。 　　9． 对生物危险度二类以上病原体的操作所排出污物（废物、废水）应有有效的消毒设施和方法对其消毒处理。 　　10． 使用具有潜在传染性的材料（如原料血浆）进行生产时，对消毒或病毒灭活前所有操作产生的废弃物（包括废水）应进行有效的消毒和灭活。非密闭系统的操作区应有独立的空调净化系统。 　　11． 管道、阀门和排放滤器的设计应有利于清洁和灭菌。发酵罐的阀门应能完全耐受蒸汽消毒。空气排放滤器应为疏水材料，并应针对指定使用目的进行验证。 　　12． 卡介苗和结核菌素应分别在独立建筑物内生产，建筑物之间至少应有50米相对隔离区，生产设备必须专用。 　　13． 灭活过程完成前，致病性芽胞菌的操作必须使用专用设施。炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产。 非致病性芽胞菌在某设施内或一套设施内分期轮换生产时，在规定时间内只能生产同一种产品。 　　14． 聚合酶链反应（PCR）试剂的生产和检定必须在各自独立的建筑物中进行，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。在密闭系统下进行检测的PCR除外。 　　15． 在使用具有感染性及潜在感染危险性的试剂和样品时，必须有符合生物安全的防护措施和设施。 　　16． 生产过程中污染病原体的物品和设备均要与未用过的灭菌物品和设备严格分开，并有明显标志。 　　17． 以人血、人血浆或动物脏器、组织为原料生产生物制品时，必须使用专用设备和设施，并与其它生物制品的生产严格分开。 　　18． 使用密闭系统生物反应器生产生物制品时，可在同一区域同时进行不同品种的生产。 　　19． 用于生物制品生产的种子批和细胞库应在规定储存条件下，专门区域专库单独存放，专人负责。 　　20． 各种灭活疫苗（包括基因重组疫苗）、类毒素和细菌提取物等，灭活后可与其他无菌生物制品交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。但在一种制品分装后，必须进行有效的清洁和消毒，清洁消毒效果应定期验证。 　　21． 用于生物制品生产的动物室、质量检定用动物室、质控实验室与制品生产区应樱花相互严格分开。 　　22． 生产用注射用水应在80℃以上保温、65℃以上保温循环，或4℃以下的无菌状态下存放，并在制备后12小时内使用。 　　三． 动物室、动物和管理 　　1． 动物房应为独立封闭的建筑物，具有独立的空气净化系统。建筑物的设计和材料选择应有利于清洁维护和防止蚊虫进入。