在国际上，通常把年销售额达到１０亿美元以上的药物称为“重磅炸弹”式药物，这是从经济效益上来描述其重要性。从社会效益来看，这种药物往往是解决威胁人类健康和生命最严重疾病的武器。从目前国际上已经出现的“重磅炸弹”式药物来看，“ＭＡＤＥ ＩＮ ＣＨＩＮＡ”的至今尚未出现，但在我国从事新药研究的学者心目中，这个目标是共同的心愿。我们所采访的中国科学院院士陈凯先，就是其中的一位。 　　陈凯先院士１９６７ 年毕业于复旦大学，１９８５年获中国科学院上海药物所博士学位。如今，他已是研究员、博士生导师、中国科学院院士。他曾任中国科学院上海药物研究所所长８年，２００４ 年底刚刚卸任。今年３月，他又担任了上海中医药大学的校长。 　　陈凯先长期从事药物设计研究。“药物设计”这一构想源于一个世纪之前著名的“锁－钥理论”——如果把一个与疾病相关的生物大分子比喻成一把“锁”，与之作用的药物分子就可以看成是打开这把“锁”的“钥匙”。也就是说，科学家如果找到了导致某种疾病的“锁”，就有可能根据这把“锁”的结构配出一把“钥匙”，也就是研制出一种新的药品。过去研制新药是通过在千百万种化合物中筛选，利用“药物设计”这一技术，可以将盲目筛选的范围大大缩小。 　　作为药物化学家，陈凯先院士近１０多年来致力于药物分子设计的研究。他多方面地发展和改进了药物分子设计方法和技术，建立了利用计算机产生具有结构多样性的分子库、进行“筛选”的方法。他利用这些理论计算方法，从分子和亚分子水平研究了药物与生物靶分子的相互作用，在计算机上模拟构建了一些重要受体的三维结构。他积极开展基于药物与受体三维结构的药物设计研究，其中一些药物设计研究工作已得到实验的验证，发现了多种有望发展成新药的化合物。他这些具有创新性的比较系统的研究工作，为发展我国药物分子设计研究作出了贡献，并且促进了药学、化学、物理学、生命科学和计算机科学的交叉。陈凯先１９９７年被评为“上海市十大科技精英”，２００１年荣获“８６３”计划个人突出贡献奖和何梁何利科技进步奖。 　　在我国，肿瘤、神经和心脑血管系统等疾病已上升为城市和农村疾病发病率和死亡率的前几位。但我国目前自主创新的药物为数很少，９７％以上都是仿制外国的品种，医药工业的总产值仅接近国外一个大制药集团的产值，这与我国人民不断提高的健康需求不适应。因此实现我国药物研究从仿制为主到创新为主的历史性转变，已成为当务之急。这正是陈凯先作为首席科学家负责的９７３项目“重要疾病创新药物先导结构的发现和优化”意义之所在。 　　这项由中科院上海药物研究所、医科院药物研究所、北京医科大学药学院和军事医学科学院毒物药物研究所等单位共同承担的国家重点基础研究发展规划项目，经国家科技部组织专家严格评审，于１９９８年１２月正式批准实施。 　　陈凯先说，一种新药的产生，是一个复杂的过程，其中最具创造性、最具决定意义的阶段，是发现这种创新药的先导化合物的分子结构并加以优化，这是产生“重磅炸弹”式创新药物的先决条件。 　　创新药物的前期基础研究，涉及一系列重大的科学前沿问题。首先是药物作用的新机制、新靶点和新环节。药物进入人体后，通过和体内的酶、受体、离子通道等部位相互作用而产生疗效，这些部位被称为“靶标”。药物作用靶点一旦被发现，往往成为一系列新药发现的突破口。在此基础上，科研人员可以应用基因重组和异体表达的方法，建立快速、准确、微量的体外分子水平筛选模型和方法，加快具有生物活性的先导化合物的发现。例如，过去科研人员主要以整体动物或动物的组织、器官为研究模型，时间长、费用大，研究效率很低。现在利用基因克隆的方法，把作为靶标的酶、受体等蛋白在大肠杆菌或昆虫细胞中表达出来，建立分子水平的药物活性筛选模型，使药物对靶标作用的研究更直接、更快速。此外，研究人员还通过结构生物学研究和计算机模拟的方法设计药物分子，并开展天然产物化学、组合化学等研究，发现和优化药物的先导结构。上述研究相互交叉，层层递进，组成一个有机的整体。 　　这个项目的近期目标是要建立针对我国重要疾病的、新颖的药物作用靶标，发现具有新结构或新作用机制的先导化合物，为进一步创制中国的“重磅炸弹”式新药打下基础。而其远期目标意义深远——建立和发展适合我国国情的、在创新药物发现和开发方面具有应用价值的新思想、新方法和新技术，为改变我国医药产业落后的技术面貌和建立有效的自主创新体系，提供基础研究的支撑。 　　通过科研人员的刻苦努力，上述单位构建了８０多种酶、受体和细胞水平的药物筛选模型和筛选体系，其中一些是在国际上率先建立和在国内首建的。治疗早老性痴呆症药物希普林等３种新药进入了临床研究。希普林在欧洲完成了一期临床试验，正在３０多家医院进行二期临床试验，有可能成为我国走向世界、产生显著经济和社会效益的新药。此外，还有１０多种化合物被确定为候选新药进入临床前研究，其中相当一部分可能发展成为有自主知识产权、在国际上产生一定影响的创新药物。他们还研究了抗肿瘤新生血管生成和抗动脉粥样硬化的潜在药物作用新靶点。这些研究成果共申请了８１项国内外专利，为我国新药研究的持续发展创造了有利的条件。 　　我国药物研发人员通过他们的坚韧不拔而又脚踏实地的努力，正在把他们的心愿逐步变成现实。 　　【口述】 　 　这是一条必由之路 　 　　■陈凯先 　　虽然药物自主创新投资大、周期长、风险高，却是民族医药产业发展必由之路，绝非可有可无的鸡肋。如今国际公认，研制一个新药平均需投入５亿～８亿美元甚至更多，历时１０年左右，从化合物筛选到临床试验，任何一个细小环节出问题，都可能功亏一篑。尽管成本高昂，但创新药物也为跨国药业巨头赚取了巨额利润。 　　无论是中药还是西药，都是由化学分子结构而成的，人类每发现一种新药，实际上就是发现了一个能治病的化学结构。但是，并不是所有被发现的化学结构都能治病，研究人员往往要用计算机和生物及化学方法，从成千上万个化学结构中发现一个对疾病治疗效果较好的化学结构，这个化学结构就是新药的先导结构。 　　不过，新药的先导结构往往存在许多缺点，比如治病的效果不尽人意、存在一定的副作用，研究人员还要对这个结构进行进一步的加工改造，使化学结构不断改变，提高原有的治疗效果，将毒副作用降到最低，这个改造过程就是对新药物先导结构的优化过程。 　　找到药物的先导结构并进行优化，是新药创新的关键，也是对一个国家新药研究水平影响最深远的阶段。