据医药经济报报道，默沙东和先灵葆雅再次成为公众口诛笔伐的焦点，这一次还是因为Vytorin安全数据的公布问题。据《纽约时报》报道，有证据显示两家公司隐瞒了一些关于Zetia（Vytorin复方成分之一）导致肝脏损伤的数据。目前，两家公司由于未能及时公布Vytorin临床试验Enhance的结果被国会调查。 本次提到的安全数据指的是2000~2003年间评价Zetia长期安全性的临床试验，已公布的Zetia研究数据多在12周之内，时间太短不足以测定药物是否具有肝毒性，据了解，至少有1年试验周期的数据未对外公布。Enhance试验显示，一些病人因为肝酶升高而被要求中止试验，但该试验的全部结果要到今年3月才能公布。 Zetia通常被认为是一种安全的药物，但是FDA和一些医学杂志的案例报告显示它有一些安全隐患问题，由于相关的长期安全性数据尚未公布，外界对Zetia的安全性仍有很大疑问，而先灵葆雅则称尚未公布于众的数据还达不到必须对外公布的重要程度。 这不重要 FDA网站载文间接提到Zetia试验发现少部分患者肝功能受损，增加了外界对长期使用Zetia复方药物（联用其他他汀类药物）致肝脏损害的猜测。目前，全美有数百万人使用Zetia，其中大部分患者联用立普妥（Lipitor）、可定（Crestor）或舒降之（Zocor），或者直接服用Vytorin（Zetia和舒降之的合成复方制剂）。 此前，默沙东和先灵葆雅曾因未及时公布Enhance试验中关于Zetia的重要临床试验数据而饱受批评（该试验在2006年4月已完成）。众所周知，美国医药工业早在2年前已经达成共识，注册登记所有的新药临床试验数据资料。默沙东和先灵葆雅在这个项目上却一直躲躲闪闪，直到去年10月才补登记Enhance试验的相关资料。 据悉，Enhance试验同样包含一些与Zetia导致肝脏风险有关的重要数据，先灵葆雅公司新闻发言人证实：在Enhance试验中，有病人因肝酶升高而中止试验。 先灵葆雅虽然承认确有数据未公布，但却否认这些数据的重要性，并称Zetia联用其他他汀类药物是经过FDA批准的，而获得批准的数据基础正是这些未曾公布的试验数据。但药学专家则反驳道，FDA在发现常用药风险方面反应迟钝，如万络、文迪雅和再普乐事件等。 错不在他 最近，来自荷兰阿姆斯特丹大学医学中心的心血管医学系主任John Kastelein博士终于可以长舒一口气。过去一段时间以来，作为Vytorin长期临床试验调查小组的领导者，他的忧虑与日俱增。由默沙东和先灵葆雅资助的Enhance试验结果迟迟未能公布。更糟的是，去年11月，两家公司还打算改变原先的终点（病灶）测量方法，遭到各界批评，美国国会商务与能源委员会还因此发函调查这种做法。 【按】对于延迟公布临床试验数据这一行为，最好的解释是公司主持这项临床试验的负责人无能，但大公司不该以此为由；坏一点的解释就是操纵数据故意拖延时间，多争取2年时间以高于仿制药10倍的价格销售。不过，这种变相欺诈行为肯定会受到严惩。 其实，Kastelein先生并不认可改变临床试验终点观察指标的做法，很后悔自己没能阻止公司的决定。好在两家公司最近再一次“变卦”，决定不再改变原定的试验目标和分析方案。 企业当初提出改变临床试验终点观察指标的主要理由是加快获得临床分析数据，内行人一听就知道这是个幌子：既然要改变临床观察指标，为什么不事先考虑周到；既然要加快数据获取，为什么要等这么久才做更改？而规范的GCP临床试验要求，试验方案必须在临床试验前设计。 想当年辉瑞进行西乐葆（Celebrex）试验时，也宣称该药比传统药更有助于减少消化道出血，但这并不是临床试验最初设计的观察指标，辉瑞原来的临床试验是要做一年期观察的比较，结果没有达到预期指标，于是又凑合出半年观察期数据，效果只比常规药稍好一些。这种“偷梁换柱”的做法引起了临床界的广泛争议，药厂如果不说出“完整的故事”，医患就很容易被误导。 【按】我们应当为Kastelein博士说几句公道话，延缓公布临床试验数据并非出于他的本意，许多数据并不在他的掌控之下，而他希望尽快公布临床试验结果的立场，多少反映出他对于该试验的负责和公正客观的态度，也许正是在他披露部分内幕并表达自己看法后，公司才放弃了更改终点指标的决定。 Enhance担子重 在美国，Zetia的产品标签只发出了“对肝脏有潜在威胁”的温和警告，但是在澳大利亚和加拿大，当地监管部门从2005年起就发出了一系列Zetia潜在威胁的警告，如肝炎、胰腺炎和抑郁症。 当然，所有药品都有效益和风险的两面性，医生用药必须权衡利弊。但Zetia则不同，虽然该药已获广泛使用，却没有证据显示它能像其他降胆固醇药物那样减少心脏病发作，而立普妥等其他他汀类药物却拥有大量临床证据。 两家公司对Enhance研究寄予厚望，如果试验结果证明该复方制剂的疗效优于舒降之单方治疗，自然有助于复方制剂的销售。但若得到负面的试验结果，保险公司可能藉此不为昂贵的Vytorin买单。 【按】Zetia和Vytorin一年的处方量约为80万份，销售额为40亿美元，占有调脂药市场20%的份额。这么牛的降脂药，其临床卖点一定很好？答案可能会让许多人失望。事实上，除了能降低胆固醇以外，这两种药物的临床疗效究竟有多好，至今还无人知晓。复方药Vytorin与单方药的临床优势对照试验结果迟迟不公布，原因难道是数据不理想？ 今年3月公布Enhance的试验数据和结果未必能回答人们最想知道的问题：Zetia和Vytorin的临床价值到底在哪里？这一大规模临床试验要到2010年才有望找到答案，得到关键数据真有这么难吗？国会调查也许会帮助我们解开其中的秘密。（文章部分内容选自健康博客和《纽约时报》） 巧妙化解投资者疑虑 在1月3日的摩根士丹利制药界CEO高峰论坛上，先灵葆雅首席执行官Fred Hassan讲演和回答问题的45分钟，约有35分钟用于谈论公司未能及时公布Vytorin和zetia试验数据引起的争议。 Hassan淡化了Enhance试验的重要性，称其并非一个大型临床试验，只有720位病人参加，试验对象“为非常特殊的人群（病人因为家族遗传因素胆固醇水平很高）……使用非常高的剂量”。尽管该试验的研究方法遭到质疑，他仍表示“不明白试验为何会对医学界主流使用Vytorin”产生影响。 会上不断有投资者提出尖锐问题，比如即使Vytorin能够很好地降低低密度脂蛋白（LDL），也可能达不到立普妥的多重效益，即在降低LDL的同时，还具有降低心脏病发作等多重效益。Hassan回应道：“新的、有趣的科学发现和探索应该得到鼓励。”但他话峰一转，继续推销其主要论点，“降低LDL是更好的治疗策略”，他这种避重就轻的答辩策略相当管用。 在被问及《纽约时报》的最近报道称，一些未发表的研究显示Zetia可能对肝功能有影响时，先灵葆雅的研发老总Thomas Koestler马上插话解释：“这些研究结果都可以在FDA的网站上找到，并已纳入药品标签中。”不过Koestler也暗示性地提到，有数据表明同时使用Zetia和他汀类药物的患者比单独使用他汀类药物的患者出现更多的肝功能异常，但这些人多数“无症状”，出现“严重不良反应事件极其少见”。他说：“目前，医生已经为Zetia和Vytorin开出了100多万张处方。我们对这2个药物的安全性很有信心，所有关于药物的安全性资料都已在其说明书中标明了。”（丁萍） 细数Bad Science“8宗罪” 先灵葆雅和默沙东对Enhance临床研究的处理，目前已被业内人士强烈批评为“Bad Science”，所列“罪状”如下： 1.寻求药品在真正获得临床价值的证据以前尽快上市。 2.出钱雇佣“高人”提出改变终点观察指标的理由，却又不公布这些专家是谁？ 3.严密控制所有数据，甚至临床试验的首席科学家都不知道全部数据。 4.试图在临床试验中途改变终点观察指标。 5.以科学研究的名义，进行违反常规的操作。 6.临床试验的每一步都很“神秘”。 7.研究对象不贴近真实患者的临床特征。 8.以未解盲为由，试图令人相信改变数据和终点分析不会产生偏见，但掌控所有原始数据的公司成员并非无机会窥视与药物关联的特征分析。