制药公司都在加紧研制新一代药物，这些药物有可能改变以往对黑素瘤进行治疗时遭遇的尴尬局面；在研药物中，CTLA-4蛋白质抗体制剂受到业界的关注 当Edward Watson在2004年5月发现他的左前臂上出现黑斑时，这位时年39岁的医生意识到，他以前接受过治疗的黑素瘤又复发了。这一次，病情变得很严重，肿瘤已经扩散到了他的背部、脊柱、肾上腺、肺部、肋骨、骨盆和臀部。他接受了一次正电子发射扫描，外科医生告诉他，他的生命还剩下8个月的时间。 Watson辞去了他为辉瑞公司在澳大利亚开拓业务的工作，回到他的祖国新西兰坐着等死。这时候，他从旧同事那里得知了一只处在临床试验阶段的抗黑瘤素新药tremelimumab，这种抗体药物可以激发免疫系统攻击和杀死肿瘤。于是，几个星期之后，Watson前往美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）参加了这种抗体药物的试验。 tremelimumab使Watson的胸口产生皮疹，并使他昏昏欲睡。到了秋天，他注意到背部的肿瘤正在缩小。医生切除了这一肿瘤，并发现了死去的癌细胞。到了2006年6月，肿瘤完全消失。目前，Watson仍然处于缓解期，因此，每隔6个月，他会继续使用该药。最近他开始做起了生意。 Watson是首批从新一代正在接受人体试验的黑素瘤治疗药物中受益的人之一。 正在剧增的癌症之一 黑素瘤是皮肤上的一种黑素细胞（或色素细胞）癌，发病的诱因包括日晒、皮肤上存在大量的痣等。黑素瘤会在人的壮年时期缠身，是少数几种发病率正在剧增的癌症之一。大多数病例属于局部性质，可以通过手术治愈，但当其发生转移时，就得小心提防了，因为患有晚期疾病的患者存活几乎是不可能的。 有预测显示，世界七大药品市场中的黑素瘤患者总人数在2000年到2010年间将上升70%。在美国，每年有60000人患上这种癌症，其中8000人因此而死亡。美国纽约“斯隆-凯特琳癌症纪念研究中心”的黑素瘤专家Jedd Wolchok表示，转移性黑素瘤一般会以惊人的速度扩散到人体的许多部位，化疗只对10%发生转移的病人有帮助，并且通常只能维持几个月的生命。 免疫治疗剂未来挑大梁 目前，辉瑞、百时美施贵宝等制药公司都在加紧研制新一代黑素瘤治疗药物，这些药物有可能将改变以往对这种最致命的皮肤癌进行治疗时所遭遇的尴尬局面。以往治疗黑素瘤的药物分为两类：一类可以刺激免疫系统攻击和摧毁癌症；另外一类可以抑制促使黑素瘤急剧发展的变异蛋白质（BRAF突变）。不过，上述两种药物都不太可能治愈黑素瘤，因此，联合治疗方法多被采用。 目前，诺华公司正在对BRAF抑制剂开展早期人体试验；罗氏公司和美国Plexxikon公司合作，也在进行类似的试验；阿斯利康公司对180名黑素瘤病人的试验已经进入中期阶段，用于试验的药物的靶标是有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）。Plexxikon公司首席执行官Peter Hirth说：“就我所知道的，每家制药公司都对这一治疗领域感兴趣。” 据F&S公司《美国新出现的黑素瘤治疗剂市场》报告的分析，黑素瘤的化学类治疗药物的收入将从2000年的2030万美元上升到2007年的1.198亿美元免疫类治疗剂的收入将从2000年的6870万美元上升到2007年的9.734亿美元；在下一个十年中，免疫类治疗剂在黑素瘤市场的发展中起到主推作用。 如今，免疫类治疗剂对黑素瘤的治疗更进了一步，黑素瘤成为了这类药物主要的治疗目标之一。 tremelimumab和ipilimumab的“CTLA-4”概念 迄今为止，处在研发线上的新一代黑素瘤治疗药物共有数十只，Watson参与试验的tremelimumab即是其中之一。 在研药物中，CTLA-4（细胞毒性T细胞抗原-4）蛋白质抗体——tremelimumab和ipilimumab受到业界的关注。tremelimumab由辉瑞公司开发。ipilimumab由百时美施贵宝开发，其2005年向美国新泽西州Medarex公司支付了5000万美元现金以及高达4.8亿美元的预备金，从而获得了开发和销售的权利。tremelimumab和ipilimumab目前都处于临床试验的最后阶段，有数百名黑素瘤病人加入了试验。 “CTLA-4”概念的提出，在很大程度上要归功于目前在“斯隆-凯特琳癌症纪念研究中心”工作的免疫学家James Allison。CTLA-4可以防止杀伤性T细胞攻击健康的细胞，其附着在位于细胞表层的CTLA-4上，关闭制动源，T细胞随后攻击癌细胞。James Allison指出，CTLA-4也许可以防止免疫系统对肿瘤作出有效的反应。其他人对此表示怀疑。但是，1996年，James Allison证实了这一点，他为老鼠注射了CTLA-4抗体，结果显示，老鼠的肿瘤得以缩小。 去年6月，在一次癌症专家会议上，百时美施贵宝和Medarex公司称，ipilimumab使356名黑素瘤患者中的46人肿瘤得到了缩小。辉瑞的tremelimumab中期试验阶段显示，tremelimumab使84名黑素瘤患者中的7人的肿瘤得到了缩小。UCLA的肿瘤医生Antoni Ribas对tremelimumab和ipilimumab的试验结果并不满意，但他又表示，即使这些药物使病人的生命延长的时间极短，却仍然有可能获得批准。 预计在今年秋季，百时美施贵宝和Medarex公司将完成ipilimumab试验的关键环节。投资机构RBC资本市场公司的分析师Jason Kantor在最近的一份研究报告中指出，试验可能失败的几率“相对较高”，并将Medarex公司的等级评定为“落后于大盘”。 Jason Kantor表示，如果病人对药物作出反应的几率小于10%，那么ipilimumab要在短期内通过监管部门的批准是在“令人怀疑”，况且ipilimumab可能会产生诸如甲状腺、胰腺发炎或者自体免疫问题等的副作用。 疫苗和CTLA-4的惊喜搭配 一些病人之所以对药物的反应有限，其中一种原因可能是病人体内的T细胞识别黑素瘤的能力较差。为了改变这种状况，研究人员正在尝试将新的抗黑素瘤疫苗与抗CTLA-4抗体药物结合在一起使用，疫苗将训练T细胞识别癌症，与此同时，抗体产品将确保T细胞保持长时间的活跃，让它们足以完成它们要做的“苦力活”。 Sharon Belvin是首批尝试这种联合疗法的人之一。2004年5月，也就是在她结婚前的一个星期，她左肺上的黑素瘤发生了转移。当时Sharon Belvin只有22岁，肿瘤发展到了她锁骨下的胸腔。她使用了各种化疗药物和白介素-2，但这些药物造成了神经损伤和其它严重的副作用，并且没有解决问题。到了2005年6月，她的两个肺脏都出现了肿瘤，几乎无法呼吸或走路。 之后，她参与了ipilimumab和Medarex公司的一只在研疫苗的联合疗法的试验。仅仅在治疗了4次以后，她的肿瘤开始消融。到了2006年中期，肿瘤完全消失。迄今为止，这位北卡罗来纳州的居民停止治疗已经有1年的时间，并且怀上了第一个孩子。 统计数据显示，2000年，黑素瘤用药市场的总销售额为2.54亿美元，而截至2010年，在发病率上升、治疗手段多样化和更多新药上市的多种因素综合作用下，预计市场销售额将出现明显增长。目前正在研制的新产品中，最具市场前景的是治疗性疫苗。不过，专家们认为，虽然治疗性疫苗在疗效和使用方便性方面具有优势，但它们在2010年以前不太可能上市。